667
www.urologiepropraxi.cz3408040010765133201214261288335354403453471515565592639689716757797816832872911
/36328040010732
Urol.3709804001075682129149164
praxi.3893804001075077118158177193
2025;26(1):40-454106804001074487128172185229272295335353367411456486532574
/47258040010731
UROLOGIE48028040010757104166209268327348392
PRO5215804001074692154
PRAXI5391804001074591147200221
4356558020012657115
Z4624200012659
POMEZÍ4705200012660135225283345379
UROLOGIE5106200012670135210266340413447505
Role367936001063374106138
genetických383236001063869111143176194229264303336377
testů42253600106296296129170
při44113600106326885
rozhodování451236001063374105147187227268306342383401
o4929360010638
léčbě49823600106296297133165
nádorů516336001063978118159195236
ledvin541536001062961101138155197
proteinu34062001095180129158202223272321
(pVHL),67762001092576123182224249265
je95862001092266
vyvolání104062001094388134182204246296316
aktivace137262001094384116137180223263307
této169462001093074104152
dráhy.18626200109507912234076001095091107
Zvýšená46476001095091137173219269313
aktivita79476001094486119140184205236280
HIF-α109276001095880125153205
vede131476001094488140186
k1517760010943
up-regulaci1577760010950101132162208259309330374414436
genů,34090001095198149200220
které58690001094376122153199
jsou81190001092259110161
zapojeny99890001093986138190212259311353
do1377900010952103
řady150690001093075127172
aspektů170490001094480133180224257308
progrese340104001095385137191223271309358
karcinomu,733104001094491123165188241294373425446
včetně1215104001094486133166219267
metabolické15181040010977126158205259313337360403447494
adaptace,340118001094496140193223269310355374
rezistence740118001093076116138174205251302344389
k11551180010943
apoptóze1224118001094496148201231281320366
a16161180010944
zejména1686118001093985108184231282327
angiogenezi.340132001094393143165214265310361406445466485
Mezi8411320010972118157178
rozdílnými1035132001092979116167188211261302377398
identifikovanými1449132001092172118168197218244268310358401445494535340146001097596
podjednotkami4511460010951101153174219271320370399441485560581
HIF-α,1048146001095880124152203223
jsou1287146001092156106156
HIF-1α1458146001095980124152193238
a17121460010943
HIF-2α1771146001095880124152193241
známé340160001093889132207253
jako609160001092266108157
široce78216000109355686135177221
exprimované1019160001094588140170191267317359403453499
u15341600010950
primárních1600160001095181102178221251301322363413
karcinomů340174001094287116157178228278353403
v7601740010944
kontrastu821174001094291142171201245280311361
s12001740010935
jejich125317400109226789110151201
nízkou1471174001095072110153202252
expresí1740174001094688140170216252273
ve340188001094388
většině447188001094388118155176226272
normálních7381880010950100130205249271321342382432
tkání1189188001093072117167188
(10,1396188001092668110129
11).1544188001094683103120
Růstové4802020010950100135166215258303
faktory807202001092771114146196226272
indukují1103202001092172123173216266288309
syntézu1436202001093680131161206245295
proteinů17552020010953831331622072283402160010951100
HIF-1α463216001096082125153194239
a7262160010944
HIF-2α,793216001096081125153195243262
což1079216001094189127
probíhá1229216001095282131183204255298
nezávisle1551216001095196135180222243278298344
na1918216001095194
tenzi340230001093075125164185
kyslíku548230001094389124145166209260
regulačními831230001093075127176197240281331351427447
mechanismy,13022300010977122163213257307327362437479493
které1818230001094376120150195
zahrnují340244001093881128155203250270289
mitogen-aktivované641244001097493121168216259307334376415446465506552593634682725
proteinové1378244001095078125153195214262309350392
kinázy1782244001094162109150187230
a3402580010943
phosphatidylinositol4042580010951100149183233282325353373423464485505554602637656685733753
3-kinázové/Akt1178258001094673116137186228266314356399429479520551
signalizační1749258001093656105154196216236340272001093881119166185
dráhy.537272001095078119167205219
Navíc,7682720010958100139159197214
ztráta99527200109386895137164206
nebo1213272001094992141190
inaktivace1415272001092168109149179198239281319361
tumor1788272001093077149197224
supresorového340286001093684134162206240289318366407450499548
VHL9022860010948103142
v10572860010943
buňkách11142860010951100148189233272320
renálního1448286001092973122164184233252303351
karcinomu1813286001094285113152172340300001095099173221
vede578300001094386137181
k7763000010942
vysoké835300001094388122171212255
hladině1107300001095070112162182231275
bazálního1399300001095194132176196245264315363
HIF-1α1779300001095980123149189234
a3403140010943
HIF-2α394314001095878119145184230
a6353140010943
může6903140010973120156199
vést900314001094385118146
k10583140010941
angiogennímu1111314001094290137156203252295342389408480527
renálnímu1649314001092972119160179226245317363
karcinomu340328001094286114153172221270344392
a7493280010943
hemangioblastomům808328001095095169211260310330378428449491526555603677725799
(11,1623328001092667103116
12).1756328001094684107123
Ve480342001095090
spektru584342001093584129170201229278
ledvinných875342001092165115157178226274314352400
nádorů1289342001094991140189217265
je1568342001092165
ccRCC1647342001094078124175223
histologicky188434200109496810234035600109307899148199219259300345
predominantní703356001095180125176225300320369412461490539559
formou,1280356001092776105180229278296
která1595356001094273117146189
je1803356001092266
geneticky1888356001095095340370001095095124145184226270
heterogenní629370001095094124168197245296341390439460
malignitou.11073700010975118138159208258278307355404423
Významným1548370001095093133183225300349389464
patologickým340384001095193122169190238288307346387431505
rysem859384001092973108152225
ccRCC1098384001094078125176224
je1336384001092165
jeho1415384001092266115163
bohatá1592384001095099148190219261
vaskularizace1867384001094385119340398001094292112155183204242286326370
kvůli724398001094288137158178
dysfunkci916398001095193128155205254295334354
VHL12853980010950109151
genu1451398001095095144193
a16583980010944
deregulaci1716398001095196125169220268340412001092162101120
HIF,473412001095778120129
jejímž61541200109216585104177213
výsledkem841412001094387120140183233273315388
jsou1242412001092154102150
specifické1405412001093584128167186211233271311353
změny17714120010938111154202241
v3404260010943
genové396426001094993141189229272
expresi,681426001094485135163206240259276
které970426001094273115143186
podporují1170426001095098148197246274322342361
neoangiogenezi1544426001094993141184231280300347396440340440001094992129149
přes501440001095078121154
expresi668440001094484134162204238257
VEGFa937440001095093148190228
jeho1177440001092265113160
receptoru1350440001092971110152202230276304352
(VEGFR).1714440001092575118173215260283298
Aktivita340454001095597128148191212242285
HIF648454001095880123
následně794454001095092127147192243292337
ústí1154454001094984114134
v13114540010943
metabolické13774540010975120149193243293314334374415459
přepnutí18594540010951801243404680010951101150179199
ovlivňující556468001095091113133176226274295315355375
expresi948468001094587138168212247267
a12324680010943
funkci1292468001092776126167206226
glukosového1535468001095171120161209244293335379428477
transportéru340482001093161106157192245296327360405436487
(GLUT1),852482001092684128186232278298315
glyceraldehyd-3-fosfát1192482001094869110148188218264285333375424463511540583611638685719745792820
dehydrogenázy340496001094787135173219246292339380427473510552
(GAPDH),914496001092681136183241300324340
CAIX,12764960010952108129179198
receptoru1497496001092973114158208238286315364
pro1883496001095281129
erythropoetin340510001094676121154205234284336386433463484534
(EPOR)899510001092669117180229254
a11785100010944
laktát-dehdrogenázy1246510001092168109139185213238288329378425454501549590638686724766
53405240010944
(LDH5),406524001092667126184229252269
které696524001094374118147191
poskytují9095240010951101136177222254303324344
selekční1275524001093580101146188227276296
benefit1593524001095196146191217240269
pro1884524001095180129
nádorové340538001095093143192221270312355
buňky7135380010951100149191236
(13).966538001092567106128145
Karboanhydráza3405630014770132175246315376445514573642685746801864
912325630014764
Karboanhydráza480580001094995125178230275326377419471501546586632
911385800010947
(CAIX)1211580001092678135157209237
je1474580001092369
zinek1569580001093961112159203
obsahující179858000109501031391853405940010950100121143183204
metaloprotein,5615940010975121152196217267319349399429473495545564
který1142594001094275120150195
účinně1355594001094990111161211257
katalyzuje1629594001094287116161182225266316338383
reverzibilní340608001093077123169201243266319342365417439
hydrataci806608001095295147179225256302344367
oxidu1200608001095194117170222
uhličitého.14496080010951104126149191213245291344396415
Má18916080010975121
důležitou3406220010951100121167206228258307357
roli713622001092979101122
v8516220010943
nádorové910622001095094145195225274317362
progresi,1288622001095181130182211256292313332
acidifikaci1636622001094484105156177204228270315355376
a3406360010943
metastazování.3976360010974119148191225255298336384426468517537555
Vysoká967636001094991126175216260
exprese1241636001094586137166209244289
CAIX15446360010952107127177
obecně1736636001094898143184232276
koreluje340650001094291121166188238259305
se669650001093682
špatnou775650001093687131161211261311
prognózou1110650001095181131182233282320370420
a15546500010944
je1622650001092267
spojena1714650001093586137159205255299
se340664001093581
zkrácením436664001093881111155195239289309384
doby836664001095099151192
bez1044664001095196135
onemocnění1195664001094999144219268309359404454474
(disease-168566400109257394129174217252298327
-free34067800109275485129175
interval)531678001092171100144174220263284310
po8576780010951101
úspěšně974678001094984135181216266311
absolvované1301678001094394129179201244293335379428474
léčbě.1790678001092267108159205222
Proto340692001094775123151199
je553692001092266
považována634692001095099140183221269310353401443
za1092692001093881
prognostický1188692001095079127177225274308338358397438482
indikátor1685692001092069118139180223251299327
v3407060010943
onkologii4027060010950100143191213263315336357
(14).778706001092668110134151
Nádorové4807200010958101151199228276318361
mikroprostředí856720001097394135165213263292340375404433477527547
podstatně14187200010950100150184214257286334379
ovlivňuje18117200010949901121321743407340010950100122168
proces533734001095282132173218254
tumorogeneze.813734001093080155205236285337383434480519565583
U14227340010959
mnoha15067340010975126176227271
solidních1802734001093686109130181340748001095173114165
nádorů532748001095195148199230281
nerovnováha840748001095197128179223275326370415467511
mezi13787480010976123163186
poptávkou15907480010952104157188234277321371422
rychle340762001093076116166188234
proliferujících600762001095182132154175202248279329351373414435476527
maligních11527620010976120142163214265286327378
nádorových1555762001095195146197227277320367407457
buněk3407760010953105157205250
a6177760010945
schopností689776001093780132184238291343380412435
vaskulárního1151776001094591128172224247292324376399453505
systému1683776001093782120152199278329
vytváří2140370001094389122168212242263
oblasti24283700010949101123166202233254
s27063700010936
insuficientní2767370001092171106155182206247268313364393443465
dodávkou32563700010951101153196239281330380
kyslíku.3661370001094288124214038400109224491143164
Jako2334384001093480124175
odpověď25403840010950105158212256303358
na2928384001095297
nádorovou3056384001095197150203234286331382435
hypoxii3521384001095195149203246269292
maligní21403980010976120142164216267288
nádorové2454398001095195147198229279323368
buňky28483980010952103154197244
upraví31183980010950102133178221243
systém3387398001093681117149194271
genové368439800109519821404120010950100143188
exprese2353412001094588140171216252298
tak,2676412001093075117138
aby2840412001094395137
vyrovnaly3003412001094389120169212263307328372
požadavky34004120010951102141186237281323366412
alterovaného214042600109436392136165213255298346391440489
mikroprostředí.2644426001097494135166214264293342376406435479529550568
Nejvýznamnější32274260010958103124167212251300343416465510531565585
adaptací2140440001094496140192223268309330
na2496440001095195
prostředí2617440001095182132168200230275328350
je2993440001092268
posun30874400010952103139189240
k33534400010943
anaerobní3421440001094495139185216266319370391
glykolýze2140454001095072115158207229272313358
za2515454001093984
účelem2616454001095091135157203278
udržení29124540010949101130171216266287
energetické3217454001094595141171221267298319359401446
poptávky.368045400109511022140468001095079122163205249263
Kyselina2418468001094886121165186206255297
mléčná,2730468001097394138178227269287
konečný3032468001094189138182222271311
metabolický33574680010974118148191241290311331370411455
produkt,2140482001095384136189241285319340
se2507482001093684
akumuluje2618482001094589141219271293345368415
současně3060482001093789141184230267319366
s34534820010937
oxidem3517482001095194116170217296
uhličitým,21404960010950100121142183204234279355374
což2533496001094189128
vede2680496001094388140185
k28844960010942
acidifikaci2946496001094384105156177204228270315355376
extracelulárního33414960010946881211511952362803023523734174462140510001094970121170
prostředí.2325510001095180129164194223267318339357
CAIX26975100010952108128179
je2891510001092266
nejvíce2973510001094994115158179219263
exprimovaným3251510001094587138167188262311353397446486561
genem2140524001095094144189263
v24185240010943
odpovědi24765240010949100150200242286336357
na2848524001095092
hypoxii.2956524001094989141190231252272291
Její326252400109337899120
klíčová339752400109426484124172214257
role366952400109297799144
v21405380010943
udržování21995380010950101130171220262306356377
intracelulárního2592538001092171100130174214259280330351394424474495547597
pH32055380010951110
reprezentuje3331538001092974126156201240285335365414436481
způsob,2140552001093889138172221272289
jakým2445552001092164105150225
se2685552001093580
nádorové2780552001094992142191220269311354
buňky3150552001095099148190234
adaptují3400552001094393135186215264285305
na3721552001094992
toxické2140566001093078119140181222266
podmínky24225660010951101153227248298340385
extracelulárního2823566001094587120149192233277298348369412441491512564613
prostředí.3452566001095180129165195225269321342360
Navíc21405800010959103145167208
aktivita2369580001094385118139183205235279
CAIX26695800010952109130181
stimuluje287158000109366788163213234284305351
migrační3243580001097596147177221261311332
dráhy3596580001095181125175216
nádorových2140594001095094145195225274317363403453
buněk26165940010951101151197240
a28795940010943
je2945594001092268
spojena3036594001093586137159205255299
se3358594001093581
vzrůstem3462594001094384114164199230275350
agresivního2140608001094394124169205227270321343395445
a26106080010944
invazivního2679608001092171114158197219263314335387437
fenotypu3141608001092772123173203248301351
nádoru.3517608001095094146196226276295
Exprese2140622001094591144175222259306
CAIX24736220010953112134187
u26876220010950
mnoha27646220010977129180232277
druhů3068622001095282134186237
nádorů3332622001095196149200231283
ukazuje36426220010950941402140636001093988110156
na2318636001095094
její243563600109216789110
důležitost25686360010950100121167206228258307342373
jako2964636001092265108156
hlavního3143636001095071115157208229281331
markeru34976360010975118148191235265315
nádorové2140650001095094145195225274317362
hypoxie.2524650001095091143194235257303321
Navíc28676500010959103146168208
je3097650001092268
její318765000109226789110
exprese3320650001094588139169215251296
úzce3639650001094988129173
spjata2140664001093586108151180224
s23796640010936
klinickou243066400109426586135156196238286335
prognózou2781664001095181130180230279317366416
u32126640010950
různých3277664001092979118167208248297
nádorů.3590664001094992143193214067800109297795
Uvedená2250678001095799142192236285327
fakta2592678001092669109141184
podporují2790678001095099150199249277326347367
silnou317167800109355576124172221
pozici34066780010950100136157196216
CAIX36366780010951106127176
jako2140692001092265108156
potenciálního23166920010951101131176227267288332353403424476526
cíle286169200109416285130
léčby3010692001092267109160202
(15).3231692001092668109133150
Tkáňový21407170014763124185253320379442
inhibitor2607717001473098166196265295337403445
metaloproteináz214073100147102163205266296364433476543584644675743803856
typu30217310014742104175243
132887310014765
(TIMP-1)33787310014736100131230297332387414
Tkáňový2280748001094692139191244289337
inhibitor2665748001092275127150204227259311343
metaloproteináz30567480010977126158205228280335367419450497521573619661
137657480010948
(TIMP1),214076200109267395168216259278295
který2458762001094375119149194
náleží2676762001095094114160199219
do29197620010951101
genové3043762001095297147197239284
rodiny3350762001093079131151201242
TIMP,3616762001094567140188196
je2140776001092268
přirozeným2232776001095382104133183221266317359436
inhibitorem2692776001092172122143195216246295325371447
matrixových31637760010977121150180201244293336382422472
metaloproteináz36597760010977123394037000109307393141192221269297341361410452490
(MMPs).4450370001092696167214248270285
Podle4756370001094895145165210
Kaplan-Meierovy4986370001094992142163205254282355399420464492540582627
analýzy3940384001094392134154196235279
bylo4233384001095191112161
zjištěno,440738400109395979113142185234283299
že4720384001093882
vysoká4816384001094387122170212255
exprese5085384001094586137165209244288
TIMP15386384001094566137185227
je3940398001092266
ukazatelem4028398001094990134172216244287308352426
špatné4476398001093686129157206250
prognózy.4748398001095180128178227275312356370
Multivariační51403980010972121141169189232274302323365404453472
analýza3940412001094595140161204246292
dále4257412001095296117164
ukázala,4445412001095294140179225247291310
že4780412001093985
nadměrná4890412001095296148225271301352396
exprese5311412001094790143173219255302
TIMP13940426001094566137185227
je4186426001092266
nezávislým4272426001095094132176217237271291333408
prognostickým4699426001095180128178227275310339359398439483558
faktorem5277426001092669110141189217261336
u39404400010950
pacientů4011440001095194133153197246275323
s43554400010936
renálním4412440001093074123165185234253327
karcinomem.4761440001094285114152172221269344388463481
Dále52634400010960102122167
bylo5451440001095192113162
zjištěno,394045400109385776109137179227274290
že4242454001093880
redukce4334454001092972121168208245286
exprese4633454001094484133161203237280
TIMP14925454001094464134179220
in5158454001092066
vitro523445400109405884110154
potlačila5400454001095098126145186394046800109405978120
proliferaci,4073468001095079126146165190233261303342361378
migraci4464468001097494142170212251270
a47474680010942
invazi4802468001092169109151188208
buněk5023468001095099147190231
renálního5267468001092972120162181229248298346
karcinomu,3940482001094286114153172221270344392410
zatímco4371482001093882110130204244291
„up-regulace“4683482001093280130159188232282331351393432475506
TIMP15210482001094566138185227
tuto5458482001092978107154
proliferaci,3940496001095282132154174201246276320361382400
migraci4364496001097797149178222263283
a46714960010945
invazi4740496001092172114158197218
buněk49824960010953103154200242
renálního5248496001093076127170191241262314364
karcinomu3940510001094285113152172220269343391
akcelerovala.4345510001094384122165185230258306347390410452470
Navíc48285100010959102143163202
bylo5044510001095192112161
zjištěno,521851000109395979113142185234282299
že5530510001093983
TIMP13940524001094566137185227
urychlila4188524001095078122161209230249269311
progresi4521524001095180128178206250285304
renálního4847524001092973122164184233253303352
karcinomu5220524001094386114153173221270344393
přes3940538001095078120153
EMT41055380010943112154
(epithelial-to-mesenchymal4271538001092565114133161208251270289329348375403449477550593626669716754801840913953972
transition)525553800109295698145177196224242289337357
signální3940552001093655105154196216264284
dráhu.4240552001095179121170218236
Celkově4492552001095295116157204246289
současné4796552001093685133173216250298343
výsledky5154552001094488123143187238279323
naznačují,54925520010950933940566001093886128166213233253269
že4222566001093881
TIMP14316566001094465135181223
ukazuje4551566001094990132170217237281
na4844566001095091
špatnou4948566001093584126154202249297
prognózu5258566001095078126175223271306354
renálního3940580001093074124167188237257309358
karcinomu4322580001094286115155175224274349398
a47445800010944
mohla48115800010976126176196239
by5074580001095193
sloužit5190580001093657106156194215244
jako5458580001092265106155
potenciální39405940010952102131175225265285328348398418
diagnostický4381594001095172115165214264299329349389430475
a48795940010944
prognostický4947594001095181129180230279314344364404446491
biomarker546159400109527212239406080010975117146187230259
pro4215608001095180128
renální4359608001093074123165185234253
karcinom4629608001094285114152172221269344
(16).4989608001092667107130146
Prognostické39406330014767109178248317385435478509563625685
a46536330014761
prediktivní47416330014770114176247278340386416478548579
markery394064700147102163206268328372436
léčebné4403647001473194149210282351414
odpovědi48446470014768139209278338399470501
na39406610014769130
inhibitory40976610014731100169200270302344412455519
PD-/PDL146436610014767148190229297378438492
Imunoterapie4080678001092297147197248278323353397448470516
inhibitory4621678001092272122143195217247296326372
kontrolních5019678001094291142171201251273323344385435
bodů5480678001095110239406920010952104
(check-point4072692001092766118166210254281336389412464495
inhibitory)4595692001092274126149202225257308340388413
je5037692001092270
standardem5135692001093769116168222267298351399478
u39407060010951
předléčených4020706001095384131185208256299346398442483536
pacientů4584706001095399142164212264296347
s49607060010937
metastatickým50257060010978126158204242274320351374416461508587
renálním3940720001092975125169190240261336
karcinomem4293720001094387117157178228278354400475
a47857200010944
začíná4845720001093984125146196239
se5101720001093682
uplatňovat52007200010949101123166196246296339383412
i39407340010921
v39867340010943
první4054734001095181128179200
linii427973400109214292113134
léčby.4438734001092167108160202217
Vzhledem4680734001095088139160206258303379
k50847340010942
tomu,5151734001093079154204223
že5399734001093884
terapií55087340010929743940748001092974125147168
check-point4126748001094090136177219245298348370420450
inhibitory4593748001092172122143194216246295325371
nelze4982748001094995117156201
dosáhnout52017480010951101137181231281331381412
dlouhodobé3940762001095172122172222272324374426472
léčebné4431762001092167109153205255301
odpovědi47517620010949101152203246290342363
u51337620010950
většiny5202762001094387118154176226267
pacientů,54887620010951953940776001094061107157187237256
je4217776001092267
potřeba43067760010951102131161206258302
nalézt4629776001095094115161200233
prediktivní4883776001095181126178199242274295339390411
biomarObr.53167760010951721221982422712140610011265120155174
2.233961001125075
Regulace245961001074482127173191236274310
HIF-1α279161001075473112139176218
prostřednictvím303061001074672116146172197234279326344381409449467538
prolinové359061001074571115134152198243281318
hydroxylace393061001074682126152196232272290335373409
(převzato43616100107236994131169206250276320
z4703610010735
www.radcliffecardiology.4760610010762126191204230273318356374392415441478516560585629647692711756802839852
com/image-gallery/31343/18793/hypoxia-inducible-factor-1α-regulation-by-proline-hydroxylation)21407200107378115218220127231836340142947652154055859662266168973076680084188090894798410211061109911261173120912541300133613541399142614461492153715821620163816831702174017671791183518721900194319691993203020722099212521622208225322712316234223602405245224792526256225892635266127052724274227882826285429012936298130073051308731263144319032153233327933253346
2-OG217032200953760114162
=2348322009548
2-oxoglutarate,241232200953760102134174215232273296335358396419452466
CBP289432200954381120
=3030322009547
CREB309332200954382117155
binding32643220095405798139155196237
protein,351732200954063103126159176217231
HIF376432200954865101
=3881322009547
hypoxia-inducible394432200954273114155188204244269286327368409442459499516550
factor,45103220095216094118158181192
HRE471832200954988123
=4857322009548
hypoxia-response492132200954173114155187204244268292325353393434476502536
elements,54733220095345185217033200956498139162190205
OAc238933200955294128
=2531332009548
acetylation259333200954074107131166182223246263303345
of295233200954061
HIF-1a,302733200954966101125158194209
PHD325033200953886136
=3401332009547
proline346333200954064103120136178212
hydroxylase,368933200954274114137176209244261301328362376
Ub407933200954888
=4182332009548
ubiquitin,42443320095408198138179196219235277291
VHL454933200954088122
=4685332009548
von474733200953474115
Hippel-Lindau487733200954865105146181198222257274315355396437
tumour-532833200952464128168210233254
-suppressor21703420095245191132173196229257285324348
gene.253234200954075116151165
Source:271234200953575116139171204218
Carroll294534200954382105128168185201
and316134200954081122
Ashcroft.33297342009543721121461692082292552693566342005622
Used360234200954874108149
with37653420095557295136
permission39163420095407598162178204232247288329
from42603420095204483147
Cambridge442234200954382146186210226267308342
University477834200954889106140173196224240263298
Press50913420095386093121148