www.urologiepropraxi.cz / Urol. praxi. 2025;26(1):40-45 / UROLOGIE PRO PRAXI 43 Z POMEZÍ UROLOGIE Role genetických testů při rozhodování o léčbě nádorů ledvin proteinu (pVHL), je vyvolání aktivace této dráhy. Zvýšená aktivita HIF-α vede k up-regulaci genů, které jsou zapojeny do řady aspektů progrese karcinomu, včetně metabolické adaptace, rezistence k apoptóze a zejména angiogenezi. Mezi rozdílnými identifikovanými podjednotkami HIF-α, jsou HIF-1α a HIF-2α známé jako široce exprimované u primárních karcinomů v kontrastu s jejich nízkou expresí ve většině normálních tkání (10, 11). Růstové faktory indukují syntézu proteinů HIF-1α a HIF-2α, což probíhá nezávisle na tenzi kyslíku regulačními mechanismy, které zahrnují mitogen-aktivované proteinové kinázy a phosphatidylinositol 3-kinázové/Akt signalizační dráhy. Navíc, ztráta nebo inaktivace tumor supresorového VHL v buňkách renálního karcinomu vede k vysoké hladině bazálního HIF-1α a HIF-2α a může vést k angiogennímu renálnímu karcinomu a hemangioblastomům (11, 12). Ve spektru ledvinných nádorů je ccRCC histologicky predominantní formou, která je geneticky heterogenní malignitou. Významným patologickým rysem ccRCC je jeho bohatá vaskularizace kvůli dysfunkci VHL genu a deregulaci HIF, jejímž výsledkem jsou specifické změny v genové expresi, které podporují neoangiogenezi přes expresi VEGFa jeho receptoru (VEGFR). Aktivita HIF následně ústí v metabolické přepnutí ovlivňující expresi a funkci glukosového transportéru (GLUT1), glyceraldehyd-3-fosfát dehydrogenázy (GAPDH), CAIX, receptoru pro erythropoetin (EPOR) a laktát-dehdrogenázy 5 (LDH5), které poskytují selekční benefit pro nádorové buňky (13). Karboanhydráza 9 Karboanhydráza 9 (CAIX) je zinek obsahující metaloprotein, který účinně katalyzuje reverzibilní hydrataci oxidu uhličitého. Má důležitou roli v nádorové progresi, acidifikaci a metastazování. Vysoká exprese CAIX obecně koreluje se špatnou prognózou a je spojena se zkrácením doby bez onemocnění (disease- -free interval) po úspěšně absolvované léčbě. Proto je považována za prognostický indikátor v onkologii (14). Nádorové mikroprostředí podstatně ovlivňuje proces tumorogeneze. U mnoha solidních nádorů nerovnováha mezi poptávkou rychle proliferujících maligních nádorových buněk a schopností vaskulárního systému vytváří oblasti s insuficientní dodávkou kyslíku. Jako odpověď na nádorovou hypoxii maligní nádorové buňky upraví systém genové exprese tak, aby vyrovnaly požadavky alterovaného mikroprostředí. Nejvýznamnější adaptací na prostředí je posun k anaerobní glykolýze za účelem udržení energetické poptávky. Kyselina mléčná, konečný metabolický produkt, se akumuluje současně s oxidem uhličitým, což vede k acidifikaci extracelulárního prostředí. CAIX je nejvíce exprimovaným genem v odpovědi na hypoxii. Její klíčová role v udržování intracelulárního pH reprezentuje způsob, jakým se nádorové buňky adaptují na toxické podmínky extracelulárního prostředí. Navíc aktivita CAIX stimuluje migrační dráhy nádorových buněk a je spojena se vzrůstem agresivního a invazivního fenotypu nádoru. Exprese CAIX u mnoha druhů nádorů ukazuje na její důležitost jako hlavního markeru nádorové hypoxie. Navíc je její exprese úzce spjata s klinickou prognózou u různých nádorů. Uvedená fakta podporují silnou pozici CAIX jako potenciálního cíle léčby (15). Tkáňový inhibitor metaloproteináz typu 1 (TIMP-1) Tkáňový inhibitor metaloproteináz 1 (TIMP1), který náleží do genové rodiny TIMP, je přirozeným inhibitorem matrixových metaloproteináz (MMPs). Podle Kaplan-Meierovy analýzy bylo zjištěno, že vysoká exprese TIMP1 je ukazatelem špatné prognózy. Multivariační analýza dále ukázala, že nadměrná exprese TIMP1 je nezávislým prognostickým faktorem u pacientů s renálním karcinomem. Dále bylo zjištěno, že redukce exprese TIMP1 in vitro potlačila proliferaci, migraci a invazi buněk renálního karcinomu, zatímco „up-regulace“ TIMP1 tuto proliferaci, migraci a invazi buněk renálního karcinomu akcelerovala. Navíc bylo zjištěno, že TIMP1 urychlila progresi renálního karcinomu přes EMT (epithelial-to-mesenchymal transition) signální dráhu. Celkově současné výsledky naznačují, že TIMP1 ukazuje na špatnou prognózu renálního karcinomu a mohla by sloužit jako potenciální diagnostický a prognostický biomarker pro renální karcinom (16). Prognostické a prediktivní markery léčebné odpovědi na inhibitory PD-/PDL1 Imunoterapie inhibitory kontrolních bodů (check-point inhibitory) je standardem u předléčených pacientů s metastatickým renálním karcinomem a začíná se uplatňovat i v první linii léčby. Vzhledem k tomu, že terapií check-point inhibitory nelze dosáhnout dlouhodobé léčebné odpovědi u většiny pacientů, je potřeba nalézt prediktivní biomarObr. 2. Regulace HIF-1α prostřednictvím prolinové hydroxylace (převzato z www.radcliffecardiology. com/image-gallery/31343/18793/hypoxia-inducible-factor-1α-regulation-by-proline-hydroxylation) 2-OG = 2-oxoglutarate, CBP = CREB binding protein, HIF = hypoxia-inducible factor, HRE = hypoxia-response elements, OAc = acetylation of HIF-1a, PHD = proline hydroxylase, Ub = ubiquitin, VHL = von Hippel-Lindau tumour- -suppressor gene. Source: Carroll and Ashcroft.3 Used with permission from Cambridge University Press
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=