www.urologiepropraxi.cz / Urol. praxi. 2024;25(3):151-155 / UROLOGIE PRO PRAXI 153 LÉKOVÉ INTERAKCE Lékové interakce v urologii u pacientů s hypertenzí v terapii hypertenze u pacientů s LUTS a priori vyhýbat. Pouze v situaci, kdy dojde při jejich užívání ke zhoršení či navození LUTS, je vhodné ve spolupráci s předepisujícím lékařem a s ohledem na ostatní (zejména kardiologické) indikace terapii přehodnotit. Léčiva pou ívaná u OAB U léčiv používaných v terapii OAB je třeba pomýšlet jak na interakce farmakodynamické, tak na interakce farmakokinetické, neboť jsou substráty řady transportních systémů a enzymů. Mechanismus účinku močových spasmolytik (s výjimkou mirabegronu) spočívá ve více či méně selektivním antagonistickém působení na muskarinovém M3 receptoru. Blokádou aktivity acetylcholinu na muskarinovém receptoru M3 se snižuje kontrakční aktivita detruzoru. Všechny léky z této skupiny vykazují silný (oxybutynin, propiverin, trospium, darifenacin, fesoterodin) nebo středně silný až silný (solifenacin) anticholinergní účinek, který se může manifestovat typickými centrálními a periferními nežádoucími účinky, jako jsou závratě, somnolence, nespavost, poruchy paměti, suchost v ústech, zácpa, retence moče, tachykardie a ortostatická hypotenze. Četnost výskytu anticholinergních nežádoucích účinků je nižší u selektivních anticholinergik (solifenacin, fesoterodin, darifenacin), které působí přednostně na muskarinové M3 receptory v močovém měchýři (11). Například u darifenacinu je afinita k M3 receptoru 5krát vyšší než k receptoru M1 (přítomen v mozku a ve slinných žlázách). Anticholinergními nežádoucími účinky jsou ohroženi zejména senioři, u nichž v důsledku fyziologických změn s rostoucím věkem ubývá cholinergních neuronů v neokortexu a hippokampu a klesá aktivita enzymů syntetizujících acetylcholin v centrální nervové soustavě. Při nasazování močových spasmolytik u pacientů léčených antihypertenzivy je tedy třeba opatrnosti, nemocné je vhodné monitorovat a v případě potřeby upravit stávající léčbu hypertenze. Z pohledu možných anticholinergních nežádoucích účinků se jako optimální léčivo jeví mirabegron, který má zcela odlišný mechanismus účinku, a to agonistické působení na beta-3-receptorech. U pacienta s arteriální hypertenzí však toto léčivo může být problematické, neboť může navodit zvýšení krevního tlaku. U pacientů (n = 263) s nově diagnostikovaným OAB sice nebylo po 12 týdnech užívání mirabegronu zaznamenáno signifikantní zvýšení systolického krevního tlaku (sTK) ve srovnání se vstupní hodnotou, nicméně u celkem 53 pacientů (20,2 %) byl zjištěn nárůst sTK o ≥ 10 mmHg. Rizikovým faktorem pro zvýšení krevního tlaku byl věk ≥ 65 let (12). Dle výrobce je mirabegron kontraindikován u závažné neléčené hypertenze definované jako systolický krevní tlak ≥ 180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 110 mmHg. Zejména u pacientů s již léčenou hypertenzí by měl být krevní tlak měřen při zahájení léčby, a poté v průběhu léčby pravidelně sledován (13). Kromě trospia jsou všechna močová spasmolytika včetně mirabegronu metabolizována prostřednictvím cytochromu P450 resp. jeho izoformy 3A4. Podání těchto léčiv spolu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. klarithromycin, itrakonazol, vorikonazol) vede k dvoj- i vícenásobnému nárůstu jejich plazmatických koncentrací. To může vést ke zvýšenému riziku anticholinergních nežádoucích účinků. Nejméně je tato interakce vyjádřena u oxybutyninu a propiverinu, nejvíce pak u darifenacinu, jehož podání je s účinnými (silnými) inhibitory CYP3A4 kontraindikované (14). Z hlediska léčby hypertenze tedy může být problematické společné podání s verapamilem nebo s diltiazemem (středně silné inhibitory CYP3A4). Dle výrobce je třeba se vyhnout společnému podávání darifenacinu a verapamilu (15), interakční databáze hodnotí tuto interakci jako středně významnou s nutností pomalé uptitrace dávek darifenacinu a pečlivé monitorace pacienta s ohledem na možný vyšší výskyt nežádoucích účinků darifenacinu (16, 17). U propiverinu, solifenacinu a fesoterodinu je při současném podání s verapamilem taktéž vhodná postupná titrace od nižších dávek s pečlivou monitorací možných nežádoucích účinků. Mirabegron a darifenacin jsou středně silnými inhibitory CYP2D6 a mohou tedy zvyšovat plazmatické koncentrace léčiv, které jsou tímto enzymem metabolizovány (substráty tohoto enzymu). Z antihypertenziv se jedná o betablokátory metoprolol, nebivolol či karvedilol (Tab. 2) (18). Například současné podání metoprololu s mirabegronem vedlo ke zvýšení expozice metoprololu o 229 % (13). U pacientů léčených metoprololem, nebivololem či karvedilolem, kteří jsou indikováni k podávání mirabegronu nebo darifenacinu, je tedy třeba zvýšené opatrnosti vzhledem k riziku rozvoje hypotenze a bradykardie. Léčiva pou ívaná u BHP U dvou základních skupin léčiv používaných v léčbě BHP (alfa-1-blokátory a inhibitory testosteron-5-alfa reduktázy) můžeme též identifikovat interakce farmakodynamické i farmakokinetické. Alfa-1-blokátory (doxazosin, alfuzosin, tamsulosin, silodosin) inhibují kontrakci hladkých svalů v různých orgánech. Fyziologicky při stimulaci alfa-1 receptorů dochází ke zvýšení tonu svěrače močového měchýře (receptor alfa-1A), zvýšení tonu cév a vzestupu TK (receptor alfa-1B) a ovlivnění napětí detruzoru (receptor alfa-1D). Na základě mechanismu účinku alfa-1-blokátorů odvozujeme dvě hlavní indikace, a to léčbu hypertenze a léčbu LUTS na podkladě BHP. Jednotlivé alfa-blokátory se vyznačují různou mírou uroselektivity tj. míry působní na alfa-1A a alfa-1D receptory ve srovnání s působením na receptory alfa-1B. Doxazosin působí neselektivně a je indikován jak pro léčbu hypertenze, tak pro léčbu LUTS, zatímco alfuzosin, tamsulosin a silodosin vykazují odlišnou míru uroselektivity a jsou indikovány pouze pro léčbu LUTS. S mírou uroselektivity velmi úzce souvisí možné navození hypotenze. Ta je obecně poměrně častým nežádoucím účinkem po podání alfa-1-blokátorů. Poměr selektivity (alfa-1A/alfa-1B) pro doxazosin, alfuzosin, tamsulosin a silodosin byl in vitro stanoven na 0,4, 0,5, 6,3 a 166 (19). Z výše uvedeného tedy vyplývá, že z hlediska možného navození hypotenze je nejnižší riziko u silodosinu, který Tab. 2. Antihypertenziva metabolizovaná prostřednictvím cytochromu P450; podle (18) enzym substrát CYP2C9 irbesartan, losartan, karvedilol CYP3A4 amlodipin, felodipin, lacidipin, lerkanidipin, nifedipin, nitrendipinu, diltiazem, verapamil, eplerenon CYP2D6 metoprolol, nebivolol, karvedilol
RkJQdWJsaXNoZXIy NDA4Mjc=